浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦産(chǎn)科(kē)醫(yī)院

重大突破！Nature刊發！黃荷鳳院士和徐國(guó)良院士團隊揭示糖尿病代際遺傳機制

作(zuò)者：信息來源：發布時間：2022/05/20 16:57:33

有(yǒu)句俗話說，糖尿病、高血壓、高血脂等慢性病，“得上了就是一輩子”。它們不僅會給個人的生活增加負擔，也是家庭乃至社會都要面對的難題。研究發現，這類代謝(xiè)病、慢性病與遺傳因素有(yǒu)一定關系，但是基因到底如何影響疾病的發生等問題，仍然充滿了未解之謎。

北京時間2022年5月18日23時，國(guó)際頂級科(kē)技(jì )期刊Nature雜志(zhì)在線(xiàn)發表了文(wén)章：“Maternal inheritance of glucose intolerance via oocyte Tet3 insufficiency”。該文(wén)章發布了中(zhōng)國(guó)科(kē)學(xué)家對糖尿病代際遺傳研究的最新(xīn)重大突破性成果。

全文(wén)鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04756-4

這項研究由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦産(chǎn)科(kē)醫(yī)院名(míng)譽院長(cháng)黃荷鳳院士、中(zhōng)科(kē)院/複旦大學(xué)徐國(guó)良院士團隊合作(zuò)完成，教育部生殖遺傳重點實驗室和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦産(chǎn)科(kē)醫(yī)院為(wèi)共同第一完成單位。

研究證實了糖尿病的卵母細胞起源，首次揭示了卵子源性糖尿病代際傳遞中(zhōng)表觀遺傳甲基化的精(jīng)确調控機制。研究還發現，卵母細胞母本Tet3（tet methylcytosine dioxygenase 3）調控父本親緣遺傳特性，使子代胰島素分(fēn)泌不足，從而導緻糖尿病易感性的代際遺傳，為(wèi)認識和防控糖尿病等成人慢病提供了嶄新(xīn)的科(kē)學(xué)視角。

同期Nature配發了瑞士弗裏德(dé)希-米斯科(kē)舍生物(wù)醫(yī)學(xué)研究所Antoine H. F. M. Peters的點評：“本研究發現了一種通過雌性生殖系傳遞子代表型的新(xīn)機制，證實了高血糖使得卵子中(zhōng)TET3雙加氧酶的表達異常降低，阻礙了受精(jīng)後對精(jīng)子來源DNA的氧化去甲基化過程，進而導緻了成年後代的代謝(xiè)受損。”

美國(guó)科(kē)學(xué)院院士Marisa Bartolomei和美國(guó)國(guó)家生殖表觀基因學(xué)研究中(zhōng)心主任Wei Yang教授在生殖生物(wù)學(xué)Biology of Rreproduction雜志(zhì)上為(wèi)該NATURE文(wén)章撰寫亮點評論：“研究建立了妊娠期高血糖症對卵母細胞的表觀基因組産(chǎn)生不利影響與後代易患代謝(xiè)紊亂之間的聯系，還揭示了潛在的機制。之前，這一假設從未得到驗證，更不用(yòng)說調節的分(fēn)子機制了。”

疾病起源，從孕期到孕前

目前，臨床上普遍将起源于生命早期的代謝(xiè)疾病、心血管疾病等慢性疾病稱為(wèi)“發育源性疾病”——這也是黃荷鳳院士團隊多(duō)年來不斷攻關的領域之一。黃荷鳳院士在國(guó)際上首次提出“配子/胚胎源性疾病”的學(xué)說并予以驗證，緻力于“母體(tǐ)孕期環境因素暴露緻成人疾病發生機制”的研究，首次證實了孕期宮内高糖等因素暴露能(néng)夠改變DNA甲基化，造成代際間的遺傳；此外，還發現疾病起源可(kě)前移至孕前（配子發育期）。

但是，相較于母體(tǐ)孕期的直接暴露，孕前（配子發育期）的不良環境因素如何傳遞給後代，其發生機制仍然存在諸多(duō)未解之謎。

在此背景下，黃荷鳳院士課題組與徐國(guó)良院士課題組開展合作(zuò)，在既往的研究基礎上展開探索。他(tā)們以“孕前糖尿病”為(wèi)切入點，最終發現：女性卵子可(kě)介導糖尿病的傳代效應，并找到了開啓卵源性代際遺傳模式的關鍵鑰匙——DNA去甲基化酶Tet3，闡釋了Tet3介導的代際遺傳的調控途徑和具(jù)體(tǐ)方式。

研究團隊以孕前糖尿病為(wèi)實驗對象，建立鏈脲佐菌素誘導的糖尿病小(xiǎo)鼠模型獲取糖尿病小(xiǎo)鼠的卵母細胞，與正常雄鼠精(jīng)子進行體(tǐ)外受精(jīng)，并将體(tǐ)外受精(jīng)形成的早期胚胎植入正常代孕母鼠子宮中(zhōng)，繼續發育。在排除了孕期和産(chǎn)後的高糖環境幹擾後發現，子一代小(xiǎo)鼠糖耐量受損（主要表現為(wèi)胰島素分(fēn)泌不足），而子二代小(xiǎo)鼠則未出現明顯的糖耐量異常。

這一實驗說明，卵母細胞在孕前就已被打上代謝(xiè)異常的“烙印”，傳遞到後代并引發了糖尿病的代際遺傳。

實驗設計和子代主要表型圖

表觀遺傳是環境因素與疾病易感性之間的“橋梁”，研究人員利用(yòng)卵母細胞轉錄組測序，并逐一驗證表觀遺傳調控工(gōng)具(jù)酶後發現：糖尿病小(xiǎo)鼠卵細胞中(zhōng)的DNA去甲基化酶，也即母源效應因子的“Tet3”有(yǒu)顯著下降。

本研究的合作(zuò)團隊徐國(guó)良院士課題組曾揭示過Tet3在卵細胞重編程中(zhōng)的作(zuò)用(yòng)：卵細胞來源的母源因子Tet3，負責修飾父本基因組DNA胞嘧啶甲基的氧化，從而啓動DNA的去甲基化——這一研究結論為(wèi)卵源性代際遺傳提供了方向。

本次新(xīn)研究又(yòu)進一步證實，高血糖小(xiǎo)鼠來源的卵母細胞經過體(tǐ)外受精(jīng)之後，受精(jīng)卵的雄原核中(zhōng)Tet3表達下降，基因組甲基化水平改變。子代胎鼠的胰島全基因組甲基化測序顯示，與胰島素分(fēn)泌相關的重要限速酶葡萄糖激酶（Gck，Glucokinase）啓動了子區(qū)DNA的高甲基化。

利用(yòng)Tet3敲除小(xiǎo)鼠驗證發現：卵母細胞時期Tet3基因敲除後，小(xiǎo)鼠出現Gck啓動子區(qū)域高甲基化、表達量下降和糖耐量異常。回補Tet3後，小(xiǎo)鼠顯著恢複了甲基化水平和子代糖耐量受損表型。

這表明，Tet3在高血糖卵源性糖尿病傳代效應中(zhōng)起到了關鍵的表觀遺傳調控作(zuò)用(yòng)。

研究還得出了一項結論：雖然卵子經曆了高糖暴露，但Tet3影響子代發病的靶基因并非母本基因，而是父本基因。

為(wèi)了驗證子代甲基化譜式改變的來源和可(kě)繼承性，課題組以目标基因Gck為(wèi)例，發現Gck啓動子代的高甲基化，最早是來源于受精(jīng)卵的雄原核，并能(néng)夠随發育持續到子代成年小(xiǎo)鼠的胰島中(zhōng)。在區(qū)分(fēn)Gck基因高甲基化的父本和母本來源時發現，在囊胚和子代胰島中(zhōng)，胰島素分(fēn)泌基因都呈現父本特異性高甲基化。

這一結果顯示，在高血糖暴露後，胰島素分(fēn)泌基因的高甲基化來源于父本基因組，并且傳遞到了子代。

研究團隊還在浙江、上海多(duō)家醫(yī)院的生殖中(zhōng)心收集了臨床糖尿病患者的GV期卵母細胞和囊胚，樣本分(fēn)别顯示出Tet3表達降低的趨勢和Gck啓動子區(qū)高甲基化的狀态——這表明研究團隊在小(xiǎo)鼠模型中(zhōng)的發現具(jù)有(yǒu)臨床意義，在臨床指導和應用(yòng)上具(jù)備可(kě)能(néng)。

強強聯合，緻力人民(mín)健康研究新(xīn)突破

此次發布在Nature的研究成果，由教育部生殖遺傳重點實驗室主任、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦産(chǎn)科(kē)醫(yī)院名(míng)譽院長(cháng)黃荷鳳院士課題組，和中(zhōng)國(guó)科(kē)學(xué)院分(fēn)子細胞科(kē)學(xué)卓越創新(xīn)中(zhōng)心的徐國(guó)良院士課題組共同合作(zuò)完成。黃荷鳳院士和徐國(guó)良院士為(wèi)論文(wén)通訊作(zuò)者，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳賓博士、中(zhōng)科(kē)院分(fēn)子細胞卓越中(zhōng)心杜雅蕊副研究員、複旦大學(xué)附屬婦産(chǎn)科(kē)醫(yī)院朱虹博士、中(zhōng)科(kē)院分(fēn)子細胞卓越中(zhōng)心孫美玲博士和博士研究生王超為(wèi)該文(wén)的共同第一作(zuò)者。該工(gōng)作(zuò)還得到了浙江大學(xué)盛建中(zhōng)教授、英國(guó)阿爾斯特大學(xué)Peter R Flatt教授的大力支持和幫助。

黃荷鳳教授是中(zhōng)國(guó)科(kē)學(xué)院院士，英國(guó)皇家婦産(chǎn)科(kē)學(xué)院榮譽院士，發展中(zhōng)國(guó)家科(kē)學(xué)院院士。作(zuò)為(wèi)中(zhōng)國(guó)生殖醫(yī)學(xué)領域的代表和領軍人物(wù)，在幾十年的醫(yī)學(xué)生涯中(zhōng)，她一直緻力于“配子/胚胎源性疾病”和“遺傳性出生缺陷防控”等方面的研究，取得了豐碩成果，是國(guó)家高技(jì )術研究發展計劃（863計劃）、國(guó)家重點基礎研究發展計劃(973計劃)、“十二五”國(guó)家科(kē)技(jì )支撐計劃項目牽頭人，國(guó)家自然科(kē)學(xué)基金基礎科(kē)學(xué)基金共同PI、重大國(guó)際合作(zuò)項目負責人，國(guó)家重點研發計劃重點專項負責人。3次獲得國(guó)家科(kē)學(xué)技(jì )術進步獎二等獎，4次獲省部級科(kē)技(jì )進步獎一等獎。

“目前高血壓、糖尿病等慢性疾病流行趨勢日益增加，成人期慢病預防效果不理(lǐ)想，迫使我們另開蹊徑，要從新(xīn)角度尋求突破。”黃荷鳳院士指出，包括這次研究成果在内的一系列發育源性疾病研究成果，都在啓示我們，要充分(fēn)認識生命早期幹預的可(kě)能(néng)性和重要性，從根本上轉變疾病防控的思路。

習近平總書記曾在出席全國(guó)衛生與健康大會時提出，要“努力全方位、全周期保障人民(mín)健康”，并強調要堅定不移地貫徹預防為(wèi)主的方針，這也與古語雲“上醫(yī)治未病”的智慧一脈相承。

黃荷鳳院士團隊此次取得的研究成果，将對疾病的認識再次提前至孕前，為(wèi)研究生命早期幹預提供了關鍵理(lǐ)論基礎。“這項研究是我們接下來開展臨床研究和實踐的重要前提，研究成果有(yǒu)望成為(wèi)臨床轉化應用(yòng)的經典範例，這為(wèi)提前管理(lǐ)時間，發育源頭防控慢病，降低出生缺陷、提高我國(guó)人口質(zhì)量提供了全新(xīn)視角和策略。”

在黃荷鳳院士和團隊成員的努力下，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦産(chǎn)科(kē)醫(yī)院生殖中(zhōng)心（浙江省第一家生殖中(zhōng)心）于1995年、1996年、2001年分(fēn)别迎來了浙江省第一例“禮物(wù)嬰兒”“試管嬰兒”和“PGT嬰兒”等，迄今已為(wèi)近六萬個來自全國(guó)各地的不孕家庭帶來了夢寐以求的寶寶。

黃荷鳳院士也是國(guó)家人類輔助生殖技(jì )術和精(jīng)子庫第一部臨床指南的牽頭人，工(gōng)具(jù)書《現代輔助生殖技(jì )術》主編和《實用(yòng)輔助生殖技(jì )術》主編。黃荷鳳院士帶領團隊進行的生殖遺傳研究及臨床實踐一直處于全國(guó)領先水平，已經成功地阻斷了包括遺傳性多(duō)囊腎病（ADPKD）、進行性肌營養不良、血友病、神經纖維瘤、家族性腺瘤樣息肉、遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征、Schaaf-Yang綜合征、多(duō)發性内分(fēn)泌腺瘤（家族性甲狀腺髓樣癌）、小(xiǎo)腦共濟失調、成骨不全症、 Leri-Weill軟骨發育不良等多(duō)種遺傳性疾病，其中(zhōng)幾種疾病的阻斷是世界首創或全國(guó)首創。

黃荷鳳院士還帶領團隊完成了兩萬餘名(míng)胎兒的遺傳學(xué)診斷和遺傳病家系的胚胎遺傳學(xué)診斷，避免了近3000名(míng)遺傳病兒的出生；建立了出生缺陷及罕見病精(jīng)準防控平台，為(wèi)提高人口質(zhì)量建立了有(yǒu)效的遺傳疾病防控體(tǐ)系。與此同時，對高風險生育染色體(tǐ)變異患兒的病人、高齡、反複植入失敗和反複自然流産(chǎn)的女性，也可(kě)以借此技(jì )術和平台，生出正常孩子。

浙江省生殖醫(yī)學(xué)中(zhōng)心于1997年設立在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦産(chǎn)科(kē)醫(yī)院，是全國(guó)最早開展輔助生殖全套技(jì )術的機構之一，也是國(guó)内在不孕不育和生殖遺傳病診治技(jì )術方面最先進的臨床應用(yòng)平台之一。

院士門診

每月月初的第一個周一上午，黃院士一般都會在浙大婦院院士門診出診。

可(kě)以通過浙大婦院微信公(gōng)衆号、浙江省挂号預約平台等途徑預約。

教育部生殖遺傳重點實驗室于2010年批複組建，挂靠單位是浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦産(chǎn)科(kē)醫(yī)院，主要從“環境和幹預的生殖遺傳效應”“遺傳病的早期預警與優生幹預”“胎源性疾病的早期預警與有(yǒu)效幹預”“生殖障礙相關疾病的生殖遺傳問題及防治”等4個方面進行研究和探索。

防控出生缺陷，提高人口素質(zhì)，是一代代科(kē)學(xué)家孜孜不倦上下求索的漫漫征程，亦是國(guó)家強盛、人民(mín)幸福的強大驅動。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦産(chǎn)科(kē)醫(yī)院也将依托教育部生殖遺傳重點實驗室等高能(néng)級科(kē)研支撐平台，臨床研究領域不斷拓展，科(kē)研攻關步伐大步邁進，持續攀登學(xué)科(kē)高峰，不斷尋求科(kē)研突破，為(wèi)人民(mín)健康福祉做出更大貢獻。